Captopril inhibits thioacetamide-induced chronic liver injury associated with the suppression of inflammation / hypoxia- inducible factor 1-alpha / profibrogenic axis-mediated hepatotoxicity in rats / Captopril inhibe la lesión hepática crónica inducida por tioacetamida asociada con la supresión de la inflamación/factor 1-alfa inducible por hipoxia/hepatotoxicidad mediada por el eje profibrogénico en rata

SUMMARY: Liver transplantation is the only available method to treat liver failure induced by chronic liver injury. We sought to determine whether the angiotensin-converting enzyme inhibitor, captopril, can inhibit the development of chronic liver injury induced by the hepatotoxic agent thioacetamide (TAA) in association with the suppression of inflammation (hsCRP, TNF-α, and IL-6) / hypoxia- inducible factor 1-alpha (HIF-1α) / profibrosis (TIMP-1, MMP-9, and α-SMA) axis that mediates liver injury. Therefore, the model group of rats was injected for eight weeks with 200 mg/kg TAA starting at week two. The protective group was pretreated with 150 mg/ kg captopril daily for two weeks prior to TAA injections and continued receiving both capropril and TAA agents until being humanely scrificed at week 10. We observed a substantial damage to liver tissue in the model group as demonstrated by a significant (p<0.0001) increase in blood and hepatic tissue levels of high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), tumor necrosis factor-a (TNF-α), interleukin- 6 (L-6), HIF-1α, tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), alpha-smooth muscle actin (α-SMA), alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST). All these parameters were significantly (p<0.0244) protected by captopril. Also, a significant (p<0.0001) positive correlation was observed between a-SMA (profibrosis) and the serum and tissue levels of hsCRP, TNF-α, HIF-1α, TIMP-1, MMP-9, and ALT. Thus, these findings suggest that the induction of chronic liver injury by the hepatotoxic compound, TAA is associated with the upregulation of inflammation/HIF-1α/profibrosis, with captopril exhibiting beneficial hepatic pleotropic effects.

El trasplante de hígado es el único método disponible para tratar la insuficiencia hepática inducida por una lesión hepática crónica. Buscamos determinar si el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, captopril, puede inhibir el desarrollo de lesión hepática crónica inducida por el agente hepatotóxico tioacetamida (TAA) en asociación con la supresión de la inflamación (hsCRP, TNF-α e IL-6) / factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1α) / profibrosis (TIMP-1, MMP-9 y α- SMA) eje que media la lesión hepática. Por lo tanto, al grupo modelo de ratas se le inyectó durante ocho semanas 200 mg/kg de TAA a partir de la semana dos. El grupo protector fue pretratado con 150 mg/kg de captopril al día durante dos semanas antes de las inyecciones de TAA y continuó recibiendo capropril y agentes TAA hasta que fue sacrificado en la semana 10. Observamos un daño sustancial en el tejido hepático en el grupo modelo, como lo demuestra un aumento significativo (p<0,0001) de los niveles en sangre y tejido hepático de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), factor de necrosis tumoral-α (TNF-a), interleucina-6 (L-6), HIF-1α, inhibidor tisular de metaloproteinasas-1 (TIMP-1), metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9), actina de músculo liso alfa (α-SMA), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST). Todos estos parámetros estaban significativamente (p<0,0244) protegidos por captopril. Además, se observó una correlación positiva significativa (p<0,0001) entre α-SMA (profibrosis) y los niveles séricos y tisulares de hsCRP, TNF-α, HIF-1α, TIMP- 1, MMP-9 y ALT. Por lo tanto, estos hallazgos sugieren que la inducción de daño hepático crónico por el compuesto hepatotóxico, TAA, está asociada con la regulación al alza de la inflamación/HIF-1α/profibrosis, con captopril exhibiendo efectos pleotrópicos hepáticos beneficiosos.

Suppression of thioacetamide-induced hepatic injury in rats treatment with resveratrol: role of mammalian target of rapamycin (mTOR) cell signaling / Supresión de la lesión hepática inducida por tioacetamida en ratas tratadas con resveratrol: rol de la vía de señalización mTOR (mammalian target of rapamycin)

Chronic hepatotoxicity is a debilitating and frequently life-threatening disease resulting in progressive liver failure. The toxic chemical, thioacetamide (TAA) is used to evaluate hepatoprotective agents, and the polyphenolic compound, resveratrol was proposed as a novel treatment for diseases with hyperactivation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) cell signaling pathway. This analysis sought to investigate the potential protective effect of resveratrol against liver injury induced by TAA via the inhibition of hepatic mTOR. Model group rats received several injections of TAA (200 mg/kg; twice a week for 8 weeks) before being sacrificed at week 10 and the protective group was pretreated with resveratrol (20 mg/kg) daily for two weeks prior to TAA injections and continued receiving both agents until the end of the experiment. Harvested liver tissues were examined using light microscopy and liver homogenates were assayed for biomarkers of inflammation and assessed the levels of mTOR protein in all animal groups. In addition, blood samples were assayed for biomarkers of liver injury enzyme. TAA substantially damaged the hepatic tissue of the model group such as infiltration of inflammatory cells, vacuolated cytoplasm, dark pyknotic nuclei, and dilated congested blood vessel that were effectively protected by resveratrol. Resveratrol also significantly (p<0.05) inhibited TAA-induced mTOR, high sensitivity c-reactive protein (hs-CRP), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) in harvested liver homogenates and blood samples. Thus, we conclude that resveratrol effectively protects against TAA-induced hepatotoxicity in rats, possibly due to the inhibition of mTOR and inflammation.

La hepatotoxicidad crónica es una enfermedad debilitante y potencialmente mortal que produce insuficiencia hepática progresiva. La toxicidad del químico de la tioacetamida (TAA) se utiliza para evaluar los agentes hepatoprotectores y el compuesto polifenólico, resveratrol, se propuso como un nuevo tratamiento para enfermedades con hiperactivación de la vía de señalización celular mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Aquí buscamos investigar el posible efecto protector del resveratrol contra la lesión hepática inducida por TAA a través de la inhibición de la vía de señalización mTOR en hepatocitos. Las ratas del grupo modelo recibieron varias inyecciones de TAA (200 mg / kg; dos veces por semana durante 8 semanas) antes de ser sacrificadas en la semana 10 y el grupo protector se trató previamente con resveratrol (20 mg / kg) diariamente durante dos semanas antes de las inyecciones de TAA y continuó recibiendo ambos agentes hasta el final del experimento. Se examinaron los tejidos hepáticos recolectados usando microscopía óptica y se analizaron los homogeneizados hepáticos para detectar biomarcadores de inflamación y se evaluaron los niveles de proteína mTOR en todos los grupos de animales. Además, se analizaron muestras de sangre para detectar biomarcadores de la enzima de lesión hepática. TAA dañó sustancialmente el tejido hepático del grupo modelo, con infiltración de células inflamatorias, citoplasma vacuolado, núcleos picnóticos oscuros y vasos sanguíneos congestionados dilatados que estaban efectivamente protegidos por el resveratrol. El resveratrol también inhibió significativamente (p <0.05) mTOR, proteína C-reactiva (hs-CRP), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-6 (IL-6), alanina aminotransferasa (ALT ) y aspartato aminotransferasa (AST) en las muestras de sangre y de hígados recolectados. En conclusión, el resveratrol protege eficazmente contra la hepatotoxicidad inducida por TAA en ratas, posiblemente debido a la inhibición de mTOR y de la inflamación.